No início desta semana, falando à jornalista Monica Bérgamo, da Folha de S. Paulo, o pesquisador Marcus Lacerda, da Fiocruz em Manaus – responsável pelo que talvez seja o único teste bem planejado e bem conduzido, em solo brasileiro, sobre a eficácia da cloroquina no enfrentamento da COVID-19 – anunciou: não só os resultados preliminares indicam que a droga é inútil na atual pandemia, como mostram que, em algumas das doses testadas, foram encontrados efeitos tóxicos.
Alguns dias antes, um preprint – artigo científico preliminar, ainda sem revisão pelos pares – de pesquisadores da Universidade de Nova York chamava atenção para o risco de arritmia cardíaca associado ao uso combinado das drogas hidroxicloroquina e azitromicina (HCQ/AZ) no contexto do combate à COVID-19. Essa é a combinação que, segundo figuras ouvidas pelo presidente da República (aparentemente, com base num estudo inexistente do médico americano Vladimir Zelenko), deveria ser distribuída a pacientes logo no primeiro sinal de sintomas da doença.
Quase ao mesmo tempo em que Lacerda falava à Folha, a revista americana Newsweek noticiava que hospitais suecos estão parando de usar cloroquina no tratamento da infecção, por causa da ocorrência de efeitos colaterais sérios, incluindo perda de visão.
Citado pela revista, o médico infectologista Magnus Gisslén afirmou que “não podemos excluir efeitos colaterais graves, especialmente para o coração. Além disso, não temos evidência forte de que a cloroquina tenha um efeito na COVID-19”. E na terça-feira, dia 7, a imprensa francesa noticiava que um hospital em Nice havia decidido interromper os testes da droga, após detectar riscos de “acidente cardíaco muito grave”.
Riscos e benefícios
Ao jornal Nice-Matin, o cardiologista Émile Ferrari disse que o uso conjunto de cloroquina e azitromicina traz riscos ao coração, o que torna a combinação especialmente perigosa.
O mesmo ponto vem à tona em uma revisão da segurança do uso da combinação HCQ/AZ publicada nesta quarta-feira, 8, pela Associação Médica do Canadá. O artigo lembra que “tanto a cloroquina quanto a hidroxicloroquina interferem com a repolarização ventricular”, que é parte da oscilação de carga elétrica que mantém o ritmo dos batimentos cardíacos.
Também nesta quarta-feira, o British Medical Journal traz um editorial em que declara o uso de cloroquina ou hidroxicloroquina na pandemia de COVID-19 “prematuro e potencialmente prejudicial”.
Os fatos que embasam o veredito do importante periódico médico são todos velhos conhecidos dos leitores da Revista Questão de Ciência: os sucessivos fracassos dessas drogas quando usadas contra outros vírus, seu caráter imprevisível – nunca é demais lembrar que a cloroquina agravou os sintomas de chicungunha em macacos – e os riscos graves de efeitos colaterais.
“O uso amplo e disseminado da HCQ exporá alguns pacientes a danos raros, porém potencialmente letais, incluindo reações cutâneas graves, falha hepática fulminante e arritmias ventriculares (especialmente em combinação com azitromicina); overdoses são perigosas e de difícil tratamento”, diz o texto.
Lentamente, a comunidade médico-científica global parece estar despertando do estado de choque e alta sugestionabilidade em que o endosso entusiasmado da cloroquina pelo presidente dos EUA, Donald Trump, a havia lançado. Até mesmo o Centro para Controle e Prevenção de Doenças (CDC) dos Estados Unidos removeu de seu site frases que sugeriam que a droga poderia ser útil contra a COVID-19.
Se houvesse indícios claros de que o benefício das cloroquina (com ou sem azitromicina) superasse o risco, no uso contra a COVID-19 – e precisaria superar muito, porque já vimos que os riscos são graves – seria o caso de apoiar a indicação. Mas não parece ser esta a realidade.
Três hipóteses
Existem três hipóteses que sugerem utilidade da HCQ em casos de COVID-19: como um antiviral, bloqueando a entrada do vírus na célula e impedindo sua multiplicação; como um imunomodulador, ajudando a diminuir a resposta violenta do sistema imune na fase grave da doença, em pacientes internados; e como um anti-inflamatório, também na fase grave da doença.
Se a ação antiviral pudesse ser confirmada, faria sentido o uso logo no início dos sintomas, para impedir a proliferação do vírus e diminuir o contágio. Mas esse é o mecanismo menos plausível de todos. Vejamos o porquê.
A ação antiviral da HCQ observada em células de cultura, em condições de laboratório, é real. O problema é que as células usadas nesses estudos são diferentes das que o vírus ataca no corpo humano.
Nas células de laboratório, a única porta de entrada do vírus para atacar a célula é uma estrutura chamada endossomo, que pode ser visto como um veículo que conduz a partícula viral para o interior da célula. A formação e a estabilidade do endossomo dependem do nível de acidez do meio circundante. A CQ e a HCQ reduzem essa acidez e impedem o transporte do vírus.
Nas células do trato respiratório, que são as que o SARS-CoV2 ataca em humanos, o vírus tem outra porta de entrada, muito mais eficiente: uma proteína de membrana celular, independente da ação dos endossomos. Aqui, o efeito da CQ ou HCQ na acidez é irrelevante.
Os proponentes do protocolo de uso precoce também afirmam que a HCQ atua no ribossomo celular, impedindo a síntese de proteínas, e que a azitromicina atua na mitocôndria, deixando o vírus sem energia para se multiplicar. Esses conceitos são simplesmente absurdos, e mostram completa ignorância de biologia celular básica. E se por acaso fossem verdade, só somariam mais riscos de toxicidade ao tratamento, já que prejudicariam o funcionamento de células humanas saudáveis.
Azitromicina é, de fato, um antibiótico que atua no ribossomo – mas de bactérias! Mitocôndrias realmente têm ribossomos similares, mas estão protegidas no interior das células. Para que o antibiótico penetrasse o suficiente para afetar mitocôndrias, teríamos que tomar doses altíssimas de antibiótico, e ficaríamos intoxicados. Certamente, ao matar o hospedeiro humano, elimina-se também o vírus, mas essa não parece a melhor estratégia.
Passemos para o segundo efeito hipotético, o imunomodulador, que seria útil na fase grave da COVID-19. A HCQ é mesmo usada com muito sucesso para tratamento de doenças autoimunes como lúpus e artrite reumatoide. No entanto, o processo de acumulação do remédio no organismo é lento, e médicos reumatologistas relatam que pode demorar semanas para que o efeito sobre o sistema imune comece a aparecer.
O protocolo do Ministério da Saúde para uso de CQ/HCQ em casos severos de COVID-19 sugere cinco dias de uso. Seria suficiente para obter um efeito no sistema imune? E se for, esse efeito será benéfico? Lembrando que a CQ aumentou carga viral e sintomas de chicungunha e ebola em animais, talvez justamente por causa desse mecanismo, que atenua o sistema imune, favorecendo a replicação do vírus.
A terceira hipótese, de que CQ ou HCQ poderiam beneficiar pacientes de COVID-19 graças a um efeito anti-inflamatório, útil na fase grave da doença, é a única que preserva algum nível razoável de plausibilidade. Mas os resultados, até agora, não são animadores: hospitais que estão usando essas drogas relatam efeitos colaterais, e não melhoras. E temos diversos outros medicamentos que podem cumprir este papel anti-inflamatório, inclusive vários corticoides que também estão sendo testados na pandemia.
Aprendizado lento
Tem-se repetido muito a frase de que “numa guerra, não podemos esperar resultados de testes antes de salvar vidas”. O que os dados sobre a toxicidade e o risco cardíaco associados à cloroquina, hidroxicloroquina e azitromicina mostram, no entanto, é que sem os resultados dos testes não há como saber se vidas estão mesmo sendo salvas, e não perdidas.
A história da Medicina está repleta de exemplos de tratamentos que pareciam benéficos, mas, na verdade, só serviam para acelerar a morte – de sangrias ao uso de metais pesados. Seria de esperar que, ao enfrentar a primeira grande pandemia do século 21, já tivéssemos, pelo menos, aprendido essa lição.
Natalia Pasternak é pesquisadora do Instituto de Ciências Biomédicas (ICB) da USP e presidente do Instituto Questão de Ciência
Carlos Orsi é jornalista e editor-chefe da Revista Questão de Ciência