Algumas pessoas que ainda apostam na hidroxicloroquina (HCQ) como “profilático” ou remédio de “uso precoce” contra COVID-19 têm apontado, nas redes sociais, para um gráfico que mostra que países que – supostamente – incluíram o fármaco em seus protocolos de atendimento aparecem abaixo da Alemanha (tida como “nota de corte”) em termos de taxa de fatalidade (CFR, na sigla em inglês), fração que representa o número de mortes confirmadas por COVID-19 dividido pelo número de casos confirmados de COVID-19. Como se vê abaixo (ou aqui):
A União Europeia entra ali apenas para dar uma noção de escala (aliás: a maior parte das questões tratadas a seguir foram levantadas neste vídeo de Filipe Rafaeli).
O que explicaria o fato desses países supostamente pro-HCQ (insisto no “supostamente” porque é difícil garantir que os protocolos alegados foram mesmo adotados e, caso adotados, estejam sendo cumpridos – o Brasil, em tese, deveria ter pílula do dia seguinte nos postos de saúde, por exemplo) estejam todos, ou quase todos, com CFR baixo? Implícita na questão, a resposta: o uso de HCQ em moldes semelhantes aos preconizados pelo nosso Ministério da Saúde e contestados pela comunidade científica.
O primeiro ponto para que vale a pena chamar atenção é que não é necessário haver uma explicação geral para dar conta desse conjunto de países. É perfeitamente possível que cada um deles tenha chegado num CFR baixo por razões sem nada a ver com as dos demais.
O filósofo inglês Anthony Flew (1923-2010) tinha um exemplo bom para esse tipo de situação: “Imagine que cinco pinguins se encontrem numa esquina de Nova York. Como você explica isso?”. Flew então argumenta que, se para cada pinguim tivermos uma explicação separada da trajetória que o levou até ali – um fugiu do zoológico, outro veio nadando da Antártica, outro era um animal de estimação que escapou do dono etc. – a questão “como você explica um grupo de cinco pinguins neste lugar?” deixa de fazer sentido.
Para usar um exemplo menos alegórico: os dez países de maior Índice de Desenvolvimento Humano (IDH) do mundo falam línguas de origem germânica (norueguês, inglês, alemão, holandês e dinamarquês). Como se explica isso? Proponho que qualquer tentativa de criar uma explicação que dê papel causal ao aspecto destacado – o linguístico – será fantasiosa.
Mas o fato de uma causa comum para o baixo CFR dos países do gráfico lá em cima ser desnecessária não implica que ela não exista. Atribuir o fenômeno à HCQ é pouco plausível, no entanto, dada a evidência acumulada nos estudos de melhor qualidade (aqui, por exemplo, e aqui) de que o fármaco é inútil contra a doença do SARS-CoV-2 e seu uso traz riscos que não devem ser desprezados.
Avaliar o impacto do uso de um medicamento como profilático, ou nos estágios iniciais, de uma doença como COVID-19 é uma tarefa cheia de armadilhas. Se mais de 90% das pessoas que contraem o vírus acabam não desenvolvendo quadros graves, separar o que é efeito da progressão natural, benigna, da doença dos supostos efeitos protetores específicos do fármaco é muito difícil – ainda mais se esses efeitos não forem dramáticos, do tipo que salta aos olhos, o que já está descartado no caso da HCQ, inclusive por estudos que falharam em encontrar qualquer efeito protetor do produto, contra o novo coronavírus, entre pacientes que fazem uso contínuo da hidroxicloroquina para tratar de doenças como lúpus.
Essa é a armadilha em que caem (voluntariamente, me parece) os intermináveis artigos, sem controles adequados, produzidos pelo grupo de Didier Raoult em Marselha. Falando em armadilhas, é didático citar o exemplo de um estudo publicado no Indian Journal of Medical Research, que se propõe a afirmar que trabalhadores de saúde que concluem um curso profilático de seis doses semanais de HCQ correm menos risco de contrair COVID-19 do que os que recusam a profilaxia. Os números finais parecem eloquentes: menos de 20% dos que tomaram o medicamento testaram positivo para a doença ao final do teste, enquanto mais de 50% dos que recusaram a HCQ foram contaminados.
O gráfico abaixo, no entanto, expõe a ilusão que é o resultado:
Uma proporção grande (70%!) de trabalhadores no braço de profilaxia do estudo pegou COVID-19 enquanto estavam tomando HCQ, e essas pessoas foram excluídas da análise final (se você já está doente, seu tratamento não é mais “profilático”). Ou seja, só completou o tratamento de seis semanas quem se manteve saudável por seis semanas, e os autores tentam concluir disso que foi a profilaxia que preservou a saúde dessas pessoas, quando na verdade foi a saúde que manteve esses voluntários no profilático, para começo de conversa.
Ou seja, o que é pré-requisito vira efeito. É como dizer que atividade sexual vigorosa evita impotência, porque gente impotente não faz muito sexo.
De qualquer modo, é razoável supor que um efeito protetor, num protocolo profilático ou inicial, mesmo se pequeno, acabaria, ao longo do tempo, refletido numa contenção do número total de mortes causadas por COVID-19 – ajudando a reduzir a inclinação da curva do número acumulado de óbitos. Mas não é isso que vemos. Países com baixíssimos índices de CFR podem ter número acumulado de mortes em aceleração, como nos casos de Índia, Rússia e El Salvador:
Como é possível ter CFR baixo e curva de mortes totais em franca ascensão? Acontece que a CFR é extremamente sensível à subnotificação.
O que é estranho. Pode parecer natural supor que uma taxa formada pela divisão do número de mortes confirmadas pelo de casos confirmados seria mais ou menos imune a isso: as mortes confirmadas, afinal, devem ser um subconjunto dos casos confirmados. Se apenas 10% dos casos totais são reportados, então espera-se que apenas 10% das mortes totais serão registradas. A subnotificação atingiria numerador e denominador de modo linear e ao mesmo tempo, o que, no fim, preservaria a taxa real.
É uma teoria interessante. Na prática, essa hipotética correia de transmissão ligando o resultado do exame, feito no paciente ainda vivo, ao atestado de óbito, só tem uma boa probabilidade de ocorrer se tanto o teste para o vírus quanto a certificação da morte se derem num mesmo ambiente hospitalar – e melhor ainda, se o paciente já tiver chegado em estado grave.
Existe um descolamento entre as taxas de subnotificação de casos e de mortes, com as mortes sendo mais subestimadas: uma pessoa pode testar positivo para o vírus num momento e vir a morrer semanas depois, sem que a causa da morte seja anotada corretamente. Questões legais, burocráticas e políticas também interferem.
Na Índia, por exemplo, apenas pouco mais de 20% das mortes são formalmente atestadas por um médico. Na Rússia, longe dos grandes centros urbanos como Moscou e São Petersburgo, estima-se que a subnotificação de mortes causadas pela COVID-19 pode chegar a 90% ou mais (nos grandes centros, estima-se uma subnotificação de mais de 30%). Há países onde a política é só contar, como óbitos causados por COVID-19, os de pessoas que morrem em hospitais. No Brasil, a inclusão de testes rápidos de anticorpo no cômputo total de casos deve ampliar essa distorção, ao expandir o denominador da taxa.
A CFR, elaborando um pouco mais, é extremamente sensível a erros no número de mortos que, no cenário geral do total de casos da pandemia, poderiam parecer pequenos. Digamos que um país tem 2% de CFR (200 mortos e 10.000 casos, digamos). Se 150 novas mortes forem registradas, mortes de pessoas que também não tinham sido contadas no total de casos (porque os exames estavam atrasados), a nova taxa (350/10.150) é quase o dobro: 3,4%. A diferença no total de casos é de apenas 1,5%, mas no de mortes é de 75%.
Companheiros de viagem
Então, o ponto comum por trás da lista de baixo CFR seria o fato de se tratar de países com problemas crônicos de subnotificação de mortes? Isso é bem provável nos casos de Índia e Rússia. A Costa Rica, por sua vez, é um país que implantou um sistema meticuloso de acompanhamento da população idosa. Não encontrei muita informação sobre a confiabilidade dos dados de El Salvador, mas essa nação da América Central esteve sob um rígido lockdown (tão rígido, na verdade, que o presidente do país vem sendo acusado de abuso de direitos humanos).
A Malásia também impôs sérias restrições à movimentação de seus cidadãos (esta reportagem fala em milhares de prisões por violação das regras) e está longe de ser um dos países mais transparentes do mundo (esta outra menciona a prisão de uma jornalista que criticou a atuação do governo na pandemia). Turquia, por sua vez, tem vantagens culturais – uma tradição de cuidado especial com crianças e idosos –, um sistema hospitalar muito robusto e um governo autoritário que pode estar maquiando números.
Nos Emirados Árabes Unidos, a capital, Dubai, impôs um “toque de recolher” de 24 horas e a desinfecção completa da cidade. Repetindo: eles desinfetaram as ruas. Para completar, os Emirados também não estão entre as nações mais democráticas e transparentes do globo (para quem acredita que há um globo).
Fora esses países, o estado de Dakota do Sul, nos EUA, também é citado como uma unidade política que teria controlado a COVID-19 adotando a hidroxicloroquina como profilático, mas não está muito claro se o estado realmente chegou a usar o fármaco nessa capacidade – havia um estudo projetado, que foi cancelado depois que um trabalho da Universidade de Minnesota mostrou ausência de benefício. O governo de Dakota do Sul agora tem HCQ sobrando.
Mas a situação é confusa: um despacho de abril da Associated Press cita a governadora do estado “disponibilizando [HCQ] para os pacientes de COVID-19 caso seus médicos receitem”. O que parece claro é que, no mês de abril, um plano de saúde baseado no estado tinha um protocolo de uso de HCQ para pacientes hospitalizados, mas declarações recentes sugerem que a prática foi descontinuada. De qualquer modo, houvesse uma história clara de sucesso da HCQ no estado, a suspensão do estudo, ainda mais com base no resultado negativo de uma outra pesquisa, seria difícil de explicar, bem como a notícia de que a HCQ agora está "sobrando" lá.
Ainda assim, Dakota do Sul realmente tem uma taxa de mortes por SARS-CoV-2 bem baixa, de 81 óbitos para 6.185 casos (CFR, 1,3%). Uma causa contribuinte possível é a baixíssima densidade demográfica do estado, de menos de 5 hab./km2. A maior cidade, Sioux Falls, tem menos de 200 mil habitantes.
Então, o que temos, afinal? Parece um caso paradigmático de “cinco pinguins”, todos chegando ao mesmo destino (no caso, níveis baixos de CFR) por caminhos diferentes.
Mas nem tão diferentes assim. Há pinguins viajando juntos em grupos: o da subnotificação, o do lockdown, o da opacidade de dados, o do serviço de saúde de qualidade, o da demografia favorável, o das vantagens culturais. A maioria, aliás, transita entre dois ou mais grupos. O único irrelevante, ao que parece, é o da cloroquina.
Carlos Orsi é jornalista, editor-chefe da Revista Questão de Ciência e coautor do livro "Ciência no Cotidiano" (Editora Contexto)
ATUALIZAÇÃO: Quando este artigo foi escrito originalmente, o Our World in Data mostrava um pico falso no número de mortes da Costa Rica. Esse erro foi corrigido e o artigo, alterado de acordo.