A doença de Alzheimer é um dos maiores desafios do nosso século. Cada vez mais pessoas estão passando a marca dos 60, 80 e 100 anos e, apesar dos avanços científicos, idade é ainda o maior fator de risco para o desenvolvimento da doença. A doença de Alzheimer é a principal causa de demência no mundo (estima-se que 70% dos casos1). No Brasil, algo como 1,5 milhão de pessoas vivem com algum tipo de demência2, com projeções de que, em 2050, esse número aumente para 4 milhões3. Segundo dados do Estudo Longitudinal da Saúde dos Idosos Brasileiros (ELSI-Brasil), após os 60 anos, a probabilidade de diagnóstico de Alzheimer no Brasil aumenta 11% para cada ano vivido3.
A doença de Alzheimer é uma enfermidade degenerativa do cérebro, caracterizada pela piora progressiva das funções cognitivas – como memória, pensamento e linguagem. Leva a alterações de comportamento e perda da capacidade funcional, culminando em demência. A doença pode estar no cérebro décadas antes de os sintomas aparecerem, e inicia com o acúmulo das proteínas tau e beta-amiloide, levando à neurodegeneração e morte celular. Trata-se de uma doença extremamente complexa, envolvendo diferentes mecanismos biológicos – como inflamatório, imunológico e vascular – que interagem com fatores de risco genéticos e estilo de vida.
Embora os estudos sobre Alzheimer venham avançando em velocidade inédita, persistem grandes questões sobre os mecanismos e sobre a possibilidade de cura. No momento, não há tratamentos que possam interromper ou reverter a doença. Mas os sintomas podem – e devem – ser tratados, buscando uma melhora momentânea, e qualidade de vida para pacientes e familiares.
Apesar das incertezas, já sabemos que há fatores que atenuam a probabilidade de se desenvolver a doença, embora não a previnam totalmente. Por exemplo, estima-se que 40% dos casos de demência poderiam ser evitados ou adiados com o manejo de fatores de risco associados ao nosso estilo de vida. Isso inclui o manejo de doenças crônicas e cardiovasculares (diabetes, hipertensão, obesidade), e outras condições como a depressão, tabagismo e uso excessivo de álcool. Uma rotina saudável, que inclua atividade física regular, relacionamentos sociais, alimentação balanceada e rica em vegetais, e atividades cognitivas, também reduz o risco4.
Meias-verdades
Centenas de ensaios clínicos randomizados com medicamentos falharam ou mostraram benefícios limitados em combater o Alzheimer. Assim, cada vez mais a ênfase no combate à doença tem sido deslocada para a prevenção, tratamentos não-farmacológicos e modificações no estilo de vida. Além disso, têm-se buscado abordagens personalizadas, como a chamada “medicina de alta precisão”, para adaptar possíveis tratamentos às necessidades individuais de cada paciente, sob a premissa de que a complexidade da doença dificultaria uma abordagem única para todos os casos.
Apesar dessas novas abordagens promissoras e dos avanços pontuais, o quadro ainda é frustrante – e, dessa frustração, alimentam-se tratamentos ditos “alternativos”, sem base científica. Quase todos giram em torno de produtos (nada baratos) que parecem prometer o que não podem cumprir, levando pacientes e familiares a criar esperanças e ilusões sobre a prevenção ou reversão da doença.
Em 2017, o neurologista Dale Bredesen publicou o livro “O Fim do Alzheimer” (publicado no Brasil pela Cia das Letras), onde detalha o que batizou de “Protocolo Bredesen”. A publicação se tornou um best-seller internacional, apesar de se valer de uma abordagem científica altamente questionável. O livro mescla terapias cientificamente válidas e “meia-verdades”, além de informações duvidosas, tentando avançar argumentos que ainda carecem de base científica.
O tratamento proposto é personalizado e inclui uma combinação de suplementos dietéticos, mudanças no estilo de vida e intervenções específicas, como otimizar autoimunidade, tratar inflamação sistêmica, agentes infecciosos ou intoxicação, caso presente.
Mas o livro não alerta para um ponto central: até o momento, infelizmente, não há evidência científica de que o consumo intenso de suplementos dietéticos seja capaz de prevenir ou reverter o déficit cognitivo associado à doença de Alzheimer. Por outro lado, há recomendações e componentes incluídos no “Protocolo Bredesen” que a ciência reconhece, são benéficos e de fato oferecem alguma proteção contra o envelhecimento cognitivo e demências4,5 – mas são informações públicas, disponíveis de forma gratuita, não têm “dono”. Entre esses elementos, inclui-se dieta saudável (mediterrânea, alimentos integrais, rica em vegetais, pouco calórica e pouco açúcar), exercício físico regular, cuidados com o sono, manejo de estresse, estimulação cognitiva, vida social ativa.
Atualmente o Dr. Bredesen não é afiliado a uma universidade e comercializa o seu protocolo através do site da empresa Apollo Health (da qual é o coordenador científico), e tem parceria com outra empresa que fornece os suplementos dietéticos. Seus pacotes podem ser comprados por US$1.500 (aproximadamente R$ 7.500), o que inclui avaliações clínicas e cognitivas, testes laboratoriais, e mensalidade adicionais para acesso a exercícios cognitivos e profissionais online.
Protocolo
O protocolo é vendido como grande esperança para a doença de Alzheimer, induzindo pessoas a acreditar que ele poder prevenir e reverter os sintomas. Segundo o livro e o site, Bredesen descobriu mais de 36 fatores (desarranjos metabólicos, falta de diferentes nutrientes, exposição a vírus, toxinas, etc.), que podem contribuir para a “redução” do cérebro e um pior funcionamento cognitivo. Sua proposta, então, é intervir em todos estes fatores ao mesmo tempo, de forma integrativa. A evidência sobre esses fatores de risco não vem do trabalho acadêmico de Bredesen, nem todos eles apresentam a mesma qualidade em termos de comprovação científica. Esses “detalhes”, porém, são colocados de lado.
Nos EUA, o livro do Dr. Bradesen atraiu enorme interesse do grande público, sobretudo de pacientes com Alzheimer e suas famílias. Sua recepção na comunidade acadêmica, porém, foi distinta. Em meio aos esforços para mostrar que o livro oferecia uma falsa promessa, a prestigiosa revista científica Lancet Neurology publicou6 uma resenha assinada pela neurologista Joanna Hellmuth, da Universidade Califórnia em San Francisco.
O texto é uma longa lista de pontos por trás de ciência duvidosa de Bredesen. O primeiro deles: os três artigos científicos que servem de base para o protocolo foram publicados em revistas ditas “predatórias”, que parecem científicas, mas cobram altas taxas para publicar, têm pouco ou nenhum controle da qualidade e pouca credibilidade entre os especialistas. Esses artigos se valem de citação circular – um deles tem 11 referências bibliográficas, sendo sete do próprio Bredesen.
A resenha sobre o livro apontou diversas falhas nos três artigos de Bredesen, a base “científica” que chancela o protocolo no seu site e livro. E nenhum destes artigos inclui a parte mais importante de uma pesquisa científica: o método.
O método é o denominador comum para a discussão científica, e a ausência de uma descrição razoável impede entender como o trabalho foi de fato conduzido: como os participantes foram selecionados, os critérios de diagnóstico, as características da intervenção, medidas de desfecho, e quais as possíveis limitações do estudo.
Os artigos não deixam claros os critérios de inclusão e exclusão de pacientes nos estudos, o que facilita um viés de seleção: talvez os casos mais difíceis tenham sido descartados, ou aqueles em que o paciente não reagiu bem ao tratamento não tenham sido registrados. É muito fácil ter 100% de sucesso: basta não reportar as falhas. Chama particular atenção o artigo de 2018, uma série de estudos de caso que descreve benefícios em praticamente todos os 100 participantes, que “melhoraram” nos desfechos cognitivos e clínicos, o que na prática são alguns pontos em escalas e testes.
Como concluir que houve melhora clínica real se os estudos de caso não têm como diferenciar resposta à intervenção de efeito placebo, ou simplesmente de efeitos de prática dos testes? Estudos assim, com pouca transparência, impedem uma análise realista. Experimento sem método é qualquer coisa, menos ciência.
Valor
A série de estudos de caso de Bredesen tem seu valor: são observações clínicas individuais, portanto estudos descritivos, relevantes para gerar hipóteses científicas e identificar determinados fenômenos, como sintomas ou potencial resposta a um tratamento.
Mas as observações são sujeitas a muitos vieses e não podem ser usadas como base para concluir a eficácia de um tratamento e sua comercialização. Esse tipo de estudo é exploratório: sugere possibilidades, mas é incapaz de testá-las e determinar quais têm verdadeiro potencial. Para identificar a eficácia de um tratamento, o “padrão-ouro” (com maior nível de evidência) seria um estudo controlado randomizado onde se compara o tal tratamento (no caso, protocolo Bredesen) com um grupo controle, preferencialmente um controle ativo ou tratamento placebo, em que ambos os grupos têm expectativa de melhora cognitiva.
Mais recentemente, Bredesen e colaboradores conduziram um ensaio clínico que, embora não tenha contado com um grupo controle, seguiu protocolos mais aceitáveis para estudos clínicos (por exemplo, registro do estudo, descrição mínima de métodos, análise estatística). Este ainda não é um ensaio clínico rigoroso que possa levar a conclusões definitivas.
O estudo ainda não foi publicado, mas o preprint (disponível na base medRxiv)7dá a entender que se trata de uma nova evidência a favor do protocolo. Os autores argumentam que este é um estudo prova de conceito em que mostram as melhoras cognitivas e clínicas de 25 pacientes com comprometimentos cognitivos leves e demência leve, submetidos ao protocolo Bredesen durante nove meses.
Os principais achados concluem que 84% dos pacientes melhoraram nos desfechos cognitivos e clínicos, enquanto 12% pioraram e 4% não apresentaram resposta. Estes são números impressionantes, levando em consideração a característica progressiva do quadro degenerativo em curso. Entretanto, os autores não mencionam a manutenção destes benefícios ao longo do tempo.
Como preconiza o protocolo, os pacientes foram tratados de forma personalizada, identificando as potenciais causas do declínio cognitivo de cada caso. Embora o protocolo inclua boas práticas de saúde e dieta, do ponto de vista científico é impossível saber o que cada paciente fez durante o estudo, quais fatores tiveram melhor ou pior resposta, qual a interação entre as multi-intervenções, e o que é devido a efeito placebo (lembrando que não há grupo controle no estudo) ou simplesmente mudança não associada à intervenção (variações aleatórias de desempenho nas escalas, por exemplo). Novamente, o protocolo Bredesen aparece com pouco detalhamento, e suas premissas são difíceis de replicar. Não há clareza sobre a aderência dos participantes aos inúmeros componentes do protocolo, nem fica clara qual a lógica que rege a dosagem das intervenções propostas.
Por exemplo, recomenda-se exercício físico por 45 minutos diários, “por ao menos 6 dias por semana”, treino cognitivo computadorizado 15 minutos por dia, jejum por 12-16 horas todos os dias, manejo de estresse usando um software de biofeedback por 10 minutos ao dia, entre outras medidas. Sem uma exposição do raciocínio que instrui a adoção desses métodos e doses, é impossível ter certeza da validade de cada uma destas intervenções (e o quanto são factíveis). Estudos com multi-intervenções são complexos e cada aspecto da intervenção deve ser bem descrito e conhecido, senão podemos dar um tiro no escuro ou cair na cilada de oferecer um “pacotão” que parece ter mais apelo comercial do que científico.
Apesar deste tipo de evidência preliminar tendo como base estudos descritivos e um estudo piloto (ainda não publicado), em 2021 Bredesen publicou o livro sobre os primeiros “sobreviventes” da doença de Alzheimer (tradução livre de The first Alzheimer`s survivers). Neste novo livro, ele descreve narrativas de sete pacientes que passaram pelo seu protocolo e “sobreviveram” à doença de Alzheimer, dando a entender que superaram a condição.
O livro, assim como o protocolo, pode até trazer esperança a portadores da doença e familiares. Mas cria ilusão de que Alzheimer é uma doença que se supera ao se suprir certas deficiências (sobretudo, ao se aderir ao seu protocolo). Pacientes e familiares com a doença de Alzheimer, assim como os profissionais que os acompanham, sabem que a doença não é uma condição que se “supera”, mas com que se aprende a conviver e à qual é preciso adaptar-se, diariamente.
Se o protocolo Bredesen pode trazer melhorias momentâneas sem oferecer riscos, isto é certamente bem-vindo. Entretanto, mais dados são necessários, com ensaios clínicos rigorosos, para que seja considerado cientificamente válido e comercializado como um tratamento baseado em evidências. Embora fundamental, a potencial melhora momentânea não significa cura, reversão ou prevenção.
É importante que possamos ser criativos e pensar “fora da caixa” quando desenvolvemos tratamentos, mas se quisermos fazê-lo sob a premissa científica, teremos a obrigação ética de passarmos a mensagem correta e específica, aquela que os dados científicos corroboram. Extrapolar conclusões é uma distorção do conhecimento, e fazê-lo quando há conflitos de interesses comerciais em jogo sugere má-fé.
Ilusões
A ciência inovadora cria esperanças, mas a pseudociência cria ilusões, e pior, desilusões. Se o Protocolo Bredesen é uma resposta real para a doença de Alzheimer, terá que ser mais transparente e melhor investigado para convencer a comunidade científica.
Talvez o que o protocolo Bredesen e os livros que o promovem escancarem, para além da falta de um tratamento para a doença de Alzheimer e a vulnerabilidade dessa população, é uma crise na maneira como educamos e divulgamos a ciência. Afinal, como um tratamento ainda sem comprovação pode ser comercializado sob premissa científica (e divulgado por grandes editoras)? Quais mecanismos a sociedade tem para ajudar pacientes e familiares a identificar a qualidade de tratamentos que dizem ser científicos? Qual a responsabilidade de cientistas e da mídia em divulgar ciência e denunciar “pseudociências”? E, claro, como o modelo de publicação com base em revisão por pares (peer reviewed) tem sido alvo de revistas “predatórias”, que confundem cientistas, comunicadores e o grande público sobre o que é cientificamente válido?
Uma das muitas lições que a pandemia tem nos deixado é o protagonismo da ciência na vida cotidiana, a relevância do método científico para construirmos tratamentos e, claro, a nossa própria realidade. Não será diferente no campo da saúde mental e neurociências: a ciência deverá ser um apoio esperançoso, e não uma fuga da realidade.
Sharon Sanz Simon é psicóloga, doutora pela Universidade de São Paulo e pesquisadora em neurociências no Centro Médico da Columbia University
Referências
1 Alzheimer's Association. 2019 Alzheimer's disease facts and figures. Alzheimers Dement 2019; 15(3): 321-87. https://doi.org/10.1016/j.jalz.2019.01.010
2 De Melo SC, Champs APS, Goulart RF, Malta DC, Passos VMA (2020). Dementias in Brazil: increasing burden in the 2000–2016 period. Estimates from the Global Burden of Disease Study 2016. Arquivos de Neuro-Psiquiatria, 78(2). https://doi.org/10.1590/0004-282X20200059.
3 Feter N, Leite JS, Caputo EL, Cardoso RK, Rombaldi JR (2021). Who are the people with Alzheimer's disease in Brazil? Findings from the Brazilian Longitudinal Study of Aging. Revista Brasileira de Epidemiologia, 24(14) https://doi.org/10.1590/1980-549720210018.
4 Livingston, G., et al. (2020), Dementia prevention, intervention, and care: 2020 report of the Lancet Commission. Lancet, 396(10248): p. 413-446.
5 Fratiglioni LA, Marseglia A, Dekhtyar SA (2020) Ageing without dementia:can stimulating psychosocial and lifestyle experiences make a difference? Lancet Neurology, 19(6): p. 533-543.
6 Hellmuth J. (2020. Can we trust The End of Alzheimer's? Lancet Neurology, 19(5):389-390. doi: 10.1016/S1474-4422(20)30113-7.
7 Toups K., Hathaway A., Gordon D., Chung H., Raji C., Boyd A., Hill B.D., Hausman-Cohen S., Attarha M., Chwa W.J., Jarrett M., Bredesen D.E. Precision Medicine Approach to Alzheimer’s Disease: Successful Proof-of-Concept Trial. medRxiv 2021.05.10.21256982 (preprint – not published).