Uma das coisas que mais ouço quando digo que trabalho, há exatos 20 anos, com câncer é que deve ser mesmo uma doença muito intrigante, porque por mais que se estude tanto, há tanto tempo, ainda não se sabe nada sobre ela, ou não se sabe como controlá-la. Há também os que dizem que grupos ligados à indústria farmacêutica têm a cura, mas não liberam porque querem lucrar com a venda dos medicamentos que deixam os pacientes à míngua.
Há duas possibilidades de resposta a essas considerações. A curta, que se limita a dizer que nenhuma das alternativas é verdade. A outra é perguntar se a pessoa tem bastante tempo, provavelmente, horas, e então tentar explicar detalhadamente o que já se sabe sobre o câncer, e o que tudo isso significa.
Um agravante da segunda opção é que, por mais que se tente simplificar o conhecimento acumulado sobre o câncer, o resultado dificilmente se mostra de fácil assimilação. Transformar isso em uma linguagem acessível a todos, é mais complexo ainda, mas é esta segunda alternativa que assumimos aqui: vamos tentar explicar, para quem não é especialista no assunto, o que são os tumores, como surgem e que nível de controle temos sobre eles.
O câncer é uma doença complexa, que se apresenta de diversas formas, em diversos órgãos e tecidos. E aparece de diferentes maneiras, com características que variam, ainda, de pessoa para pessoa.
Semelhantes mas não iguais
Podemos ter dez pacientes com o mesmo diagnóstico: por exemplo, de um câncer de mama do tipo triplo-negativo, com a mesma classificação anatomopatológica (não se assuste com a palavra comprida: ela se refere ao resultado da clássica biópsia), observar estes dez pacientes serem tratados da mesma maneira e verificar que, ao final, cada um respondeu de maneira diferente ao tratamento: alguns ficaram bem e não apresentaram mais sinais da doença em um longo período de tempo, outros conseguiram controlar a doença, mas ela ainda está presente, e outros não tiveram nenhum sucesso e, infelizmente, morreram.
A verdade é que estes dez pacientes tinham dez tumores diferentes, iguais apenas nos critérios usados para a definição do diagnóstico. Um extraterrestre, ao analisar dez humanos, poderia voltar ao seu planeta dizendo que os dez são iguais, pois todos têm dois olhos, uma boca, um nariz com um par de narinas, ou detalhar a análise e diferenciar cada um dos dez descrevendo características específicas dos olhos, o tamanho exato da boca, a simetria entre os orifícios nasais.
Assim como os humanos – animais da mesma espécie, mas absolutamente distintos entre si –, é muito difícil haver dois tumores iguais, embora a nossa descrição simplista diga que vários sejam mais do mesmo. A questão é que o que permite diferenciar tumores suficientemente semelhantes para caracterizarem diagnósticos iguais não é algo visível ao microscópio, mas características moleculares. Vamos mergulhar um pouco na biologia dos tumores e entender como surgem.
A célula
Todo nosso organismo é formado por células. Células vêm em diversas modalidades: as do pâncreas são diferentes das do fígado, por exemplo. No próprio pâncreas, assim como em todos os outros órgãos, também há uma diversidade de tipos de célula, já que algumas são produtoras de enzimas digestivas e outras são produtoras de insulina, por exemplo.
A função das células é especializada, de um modo geral, e o número de cada tipo de célula também varia. O tempo de vida de cada tipo celular também é bastante específico: assim, células do sistema nervoso e dos músculos permanecem vivas e funcionais por anos, enquanto outros tipos celulares são produzidos quando há necessidade e duram muito menos.
Leucócitos, os glóbulos brancos do sangue, são células envolvidas na defesa do organismo contra infecções. Temos uma quantidade basal destas células, mas mais delas podem ser produzidas quando há necessidade. Quem já fez um hemograma e foi informado de que poderia ter uma infecção, porque os leucócitos estavam aumentados, sabe do que estamos falando.
Ou seja, somos formados por células, elas existem em diferentes tipos, desempenham diferentes funções, existem em diferentes quantidades e todas são capazes de criar mais de si mesmas, proliferar.
O importante aqui é que as células proliferam quando necessário para o organismo, e na quantidade requerida. Acúmulos desnecessários de células, porque houve proliferação excessiva, não são normais. Quando esse acúmulo devido à proliferação desenfreada afeta a função de órgãos e se espalha pelo organismo, comprometendo a vida do indivíduo, temos o câncer.
Não vamos entrar aqui no detalhe que diferencia um tumor benigno de um tumor maligno, mas em linhas bem gerais, diremos que tumores surgem do descontrole de proliferação e aumento do número de algum tipo celular. A diferença entre benignidade e malignidade pode ter diversos componentes bioquímicos e biológicos, mas podemos simplificar e dizer que os tumores são ditos malignos quando colocam em risco a vida do paciente. Câncer é sinônimo de tumor maligno.
O ambiente
Já que temos todas estas diferentes células convivendo harmoniosamente e sendo banhadas pelos mesmos fluidos, como o sangue, pode-se imaginar que o controle da proliferação, ou seja, os mecanismos que fazem algumas células proliferarem enquanto outras devem se manter sem se dividir, não é definido apenas por substâncias liberadas no organismo, mas também por como estas células respondem a estas substâncias.
Na superfície das células existem moléculas chamadas de receptores. A estes receptores se ligam moléculas específicas chamadas, de modo não muito original, de ligantes. Um ligante pode ser um fator de crescimento, um hormônio liberado na corrente sanguínea que vai fazer proliferar as células que apresentam receptores compatíveis. É por isso que, mesmo banhadas pelo mesmo sangue, nem todas as células proliferam quando um hormônio é liberado, pois nem todas apresentam receptores para aquele ligante.
Algumas células respondem super-positivamente a um dado fator de crescimento, proliferando quando ele está presente, porque são células que têm uma alta necessidade de renovação, como as de revestimento do intestino. Outras células, que não devem proliferar com tanta frequência, não têm o receptor compatível, logo são insensíveis a este indutor de proliferação.
Pode acontecer de uma célula que não deveria proliferar com frequência sofrer uma modificação, passar a produzir um receptor que não é seu e, agora, reproduzir-se toda vez que o ligante correspondente aparecer? Pode! Assim como pode acontecer de uma célula ter sido naturalmente programada para produzir uma quantidade “X” de um receptor e, por um descontrole, passar a produzir dez vezes mais, fazendo com que responda dez vezes mais. Há células, ainda, que apresentam defeito no receptor, que se mantém ativado mesmo na ausência do ligante.
Tem receptor que, quando ativado, faz com que a célula prolifere menos? Tem sim, e este pode estar faltando no tumor. Todo tipo de defeito acontece com estas “antenas” celulares e seus sistemas.
Mutações
Mas, que defeitos são esses? São as tais mutações, que podem ser provocadas por agentes mutagênicos, que podem ser físicos (luz ultravioleta, radiação, etc), químicos (compostos presentes no cigarro, em alimentos, em poluentes, etc) e biológicos (vírus, fungos, bactérias). Cerca de 30% dos cânceres de mama apresentam um receptor celular, chamado Her-2, que não deveria estar lá. Conhecer estes receptores todos e estes mecanismos é fantástico. Não só nos permite entender por que um tumor é um tumor, mas também nos dá oportunidade de ação.
Saber que o Her-2 está em células onde não deveria, por exemplo, permitiu à indústria farmacêutica desenvolver um medicamento, chamado trastuzumab, que inibe especificamente este receptor. Adiantaria tratar com trastuzumab os outros 70% de pacientes de câncer de mama que não apresentam o Her-2 em suas células tumorais? Não! Nestes casos, a caracterização molecular do tumor é fundamental.
Ainda é importante ressaltar que, embora estes tumores apresentem Her-2 quando não deveriam, de maneira nenhuma eles são tumores apenas por causa do Her-2. O aparecimento desse receptor indesejado é uma das alterações que conhecemos e sabemos que costuma caracterizar certos tumores de mama, mas se uma célula normal apenas tivesse essa modificação, ela não seria um tumor. Ao longo de décadas, cientistas brincamos de tentar descobrir quantas mutações são necessárias para um tumor ser um tumor e, acreditem, são muitas. Nenhum câncer nasce de uma única mutação. São muitas mutações, e não conhecemos todas: existe uma infinidade de possibilidades.
Se olharmos o caminho percorrido pelo sinal que começa no receptor e vai até o núcleo da célula, onde efetivamente tem início a proliferação, veremos algo muito parecido com o mapa de estações do metrô de uma grande cidade.
Rede intracelular
Vamos supor que o sinal liberado pelo ligante – um hormônio, por exemplo – que ativa o receptor represente um trem que recebeu autorização pra partir da estação A, inicial. Este trem deve passar por B, C, D, E, F... são tantos os intermediários que podemos supor, também, que a célula vai se dividir só quando o trem (o sinal) chegar à estação final, Z. Levemos ainda em conta que o caminho pode não ser direto – há uma infinidade de possíveis conexões, baldeações e cruzamentos entre diferentes linhas e estações.
Os tais agentes mutagênicos mencionados acima podem mudar o sentido das linhas ou confundir a comunicação entre as estações, de modo que, mesmo que não haja trem partindo de A, uma estação C avise D de que o sinal para proliferar está a caminho. Muitas vezes, está tudo bem com o ligante e com o receptor, mas na tal rede ferroviária celular aparecem mutações mais abaixo, que criam falsos sinais.
Muitas vezes, temos vários pacientes em quem um mesmo tumor foi detectado. Mas quando se vai avaliar o que aconteceu, na escala das moléculas envolvidas, notamos que embora aquela “linha específica do metrô” tenha sido ativada, ou seja, o sinal que leva à proliferação tenha passado por um determinado caminho, em cada paciente a mutação – o erro – veio de uma estação diferente.
Voltando ao Her-2, suponhamos que depois do ligante se ligar a este receptor, ele deve ativar A, depois B, depois C, depois D. Se o paciente tem Her-2 onde não deveria, e tem também C mutado, de modo a estar em atividade constante (essa estação está despachando locomotivas sem parar, por exemplo), não adianta inibir Her-2 com o tal trastuzumab, pois a linha está ativada a partir de C, à frente do ponto que sabemos como bloquear.
São muitas as linhas de aceleração ou frenagem do sinal captado no ambiente externo, e que definem se a célula deve proliferar ou não. Estas linhas se cruzam, algumas estações ainda não conhecemos, e o resultado final é a decisão celular de dividir-se, ou não.
Procuramos o Her-2 porque é onde sabemos olhar, e principalmente porque é um ponto onde, se houver erro, temos como corrigir, mas podemos não saber como está todo o resto da malha de sinalização. Isso faz com que os tumores sejam fenômenos únicos e misteriosos, pois conhecemos, de cada um, apenas a ponta do iceberg. Encontramos aquilo que já aprendemos a procurar, mas a grande massa do iceberg ainda nos é desconhecida, e mesmo quando identificamos outros erros, ainda não sabemos como interferir em muitos deles.
Clínica e ciência
A oncologia clínica caminha e avança em paralelo com a ciência, com a pesquisa básica sobre a natureza dos tumores. Cada paciente tem o seu próprio tumor, formado pelo acúmulo de mutações que alteraram as malhas de sinalização, os mapas do metrô, mas não temos medicamentos para correção de todos os pontos onde sabemos que podem ocorrer erros, nem sabemos tudo que precisamos sobre todos os pontos.
No entanto, temos mais de 100 medicamentos pra vários desses pontos, e conhecemos um bocado sobre muitos deles. São esses, os conhecidos, que procuramos com o intuito de fazer a chamada terapia alvo. Quando não temos um alvo definido, ou não temos flecha para atirar nos alvos que identificamos, dispomos da quimioterapia tradicional, que consiste em interditar toda a rede de metrô, das células tumorais e também das normais, porque não sabemos em que estação houve problema. Por isso a toxicidade da quimioterapia, mas que hoje bem mais tolerável do que no passado.
Mesmo assim, a quimioterapia clássica, que interdita toda a malha e faz a célula parar de proliferar, não é de todo sem alvo. Com o passar das décadas, aprendeu-se que determinados tipos de tumor respondem melhor a determinados tipos de quimioterapia. Aprendemos a combinar quimioterápicos, de modo a potencializar e direcionar a ação, com menor toxicidade.
São dezenas e dezenas de agentes quimioterápicos clássicos, além dos utilizados na terapia alvo. São inúmeras moléculas diferentes, com ações diferentes. O arsenal atual de armas contra o câncer, seja por quimioterapia ou terapia alvo, é enorme – mas ainda precisa crescer, porque o número de possibilidades de erros nas células é quase infinito.
Estaríamos sendo reducionistas se falássemos que a proliferação é controlada apenas por aceleradores e freios. Na verdade, em nossas células temos mecanismos que fazem reparo do DNA, quando há mutações, e mecanismos que levam as células ao suicídio quando o tal reparo não pode ser feito, num processo chamado apoptose.
É muito comum encontrar, nos tumores, mutações nos genes envolvidos não só na aceleração e frenagem do sinal proliferativo, mas também nos genes envolvidos em reparo e apoptose. Se uma célula tivesse mutação apenas aceleradora, a frenagem daria conta de equilibrá-la. Se tivesse mutação apenas na frenagem, a aceleração seria ajustada para levar a falta de freios em conta, e assim por diante. Por isso, muitas mutações são necessárias para que um tumor seja um tumor, pois é preciso danificar estes mecanismos compensatórios.
Costumamos dizer que, para uma célula normal se tornar uma célula tumoral, é preciso haver uma confluência de danos que, de certo modo, lembra o preenchimento de uma cartela de bingo. Na teoria, são tantas mutações, em tantos genes distintos, que precisam acontecer que poderíamos pensar que o aparecimento de um tumor seria quase impossível. Na prática, e dado o fato de que o corpo humano contém trilhões de células, vemos que essa complexidade não é impeditiva.
Como várias mutações são necessárias em uma única célula, fica implícito que o desencadear de um câncer leva tempo, e é por este motivo que os tumores tornam-se mais prováveis com o avançar da idade. Como herdamos mutações de nossos pais, podemos dizer também que alguns indivíduos nascem com a tal cartela de bingo pré-preenchida, e geram tumores mais cedo, a tal da predisposição genética.
O modo de vida influencia na incidência dos tumores, assim como a genética. Podemos evitar algumas dezenas de exposições que sabemos serem cancerígenas, mas garanto que existem outras milhares que ainda ignoramos.
Sem milagres
Acho que fica claro, pelo dito até aqui, que não existe, e nunca vai existir, uma cura milagrosa para o câncer. Primeiro, porque câncer não é uma doença única, mas um conjunto de doenças que têm em comum a perda de controle da proliferação celular. Quando alguém me diz que descobriu “a cura do câncer”, já sei de antemão que a pessoa sabe muito pouco sobre câncer.
Atualmente, a Medicina é capaz de exercer um controle muito grande sobre diversos tumores. Com os protocolos otimizados de utilização da quimioterapia tradicional, ou em combinação com as terapias alvo mais modernas, em muitos casos o câncer deixou de ser uma sentença de morte para ser uma doença crônica, controlável. Pacientes com doença avançada, que no passado teriam poucos meses de vida, hoje podem viver, com qualidade, por mais de uma década.
Nada por coisa nenhuma
Existe um divisor de águas quando se fala em câncer. No caso dos carcinomas, que correspondem à vasta maioria dos tumores sólidos, é fundamental definir se eles apresentam risco de terem comprometido sistemicamente o paciente – isto é, terem se espalhado para outras partes do corpo além do local de origem – ou se estão localizados, in situ, como dizemos.
Se exames mostram que não há risco de o tumor ter se espalhado, não se utiliza quimioterapia ou nenhum tipo de terapia sistêmica, porque a doença é localizada e geralmente resolvida com cirurgia. Já tumores que apresentam risco de terem se disseminado pelo organismo requerem quimioterapia.
A relevância desta diferenciação é compreender porque algumas pessoas dizem terem se curado com terapias milagrosas. Em diversos casos em que já conversei com pacientes que dizem ter se recusado à quimioterapia e se curado com terapias alternativas não reconhecidas pela Medicina, o que aconteceu foi que tinham um tumor in situ, totalmente retirado na cirurgia, e que não precisaria de tratamento sistêmico.
Logo, não trocaram a quimioterapia por terapia alternativa como dizem, mas trocaram nada por coisa nenhuma, porque nada mais precisaria ser feito após a cirurgia.
Generalizar quando se fala em Oncologia é impossível. Mas, a cada dia que passa, cresce o conhecimento clínico e molecular sobre os diferentes tipos de tumor, para permitir a melhor utilização possível do enorme arsenal de fármacos já desenvolvidos, arsenal este que continua em franco desenvolvimento.
Pesquisas em diferentes níveis, epidemiológicas, laboratoriais e clínicas continuam e precisam continuar em desenvolvimento, de maneira integrada, com participação dos institutos de pesquisa, das universidades, das indústrias farmacêuticas, com financiamento privado e governamental. Sabemos muito sobre “os cânceres” e já temos muitas alternativas para seu controle, mas falta precisamos saber muito mais.
Novas opções
Em auxílio temos, há não muito tempo, a imunoterapia – aliás, tema do prêmio Nobel de Medicina de 2018. O sistema imune é nosso grande defensor. Quando o sistema de reparo celular e a apoptose não dão conta de frear as células tumorais, contamos com ele para eliminá-las,
No entanto, sabemos que nem sempre isso funciona. Quando o sistema imunológico opera a contento contra o câncer ele elimina o tumor, seu trabalho de bastidores nem fica conhecido, porque simplesmente não sabemos o que aconteceu e permanecemos saudáveis.
Os motivos que levam o sistema imunológico a, às vezes, ser incapaz de lidar com tumores são variados. Em linhas bem gerais, o sistema imune nos defende de agentes invasores, como nas infecções, e também de células próprias modificadas, no caso dos tumores. Mas uma atividade exacerbada deste sistema pode levar a doenças autoimunes, quando atacamos células sadias do próprio corpo sofrem ataque. Falhas na eliminação de tumores muitas vezes acontecem por conta de um mecanismo de tolerância imunológica, que evita a autoimunidade.
Por mais que as células tumorais tenham mutações, são células nossas, não agentes invasores, e o sistema imune fica “em dúvida” sobre como agir.
Na chamada imunoterapia, esta nova frente de tratamento do câncer, cientistas aprenderam a desativar a tolerância do sistema imune, que assim muda o seu critério de seleção de alvos e passa a atuar de forma mais agressiva contra os tumores, por mais que sejam parecidos com nossas células saudáveis. É um caminho relativamente novo, mas muito promissor e juntamente com cirurgia, quimioterapia clássica e terapia alvo, contribui enormemente com o arsenal que pode ser utilizado para controlar a doença.
Wagner Montor é professor da Faculdade de Ciências Médicas da Santa Casa de São Paulo (FCMSCSP) e realiza pesquisas sobre a proliferação de células tumorais