O público brasileiro – provavelmente, toda a Humanidade – nunca acompanhou tão de perto o processo de desenvolvimento e teste de vacinas como agora, durante a crise global gerada pelo vírus SARS-CoV-2. Com isso, surgem curiosidades, dúvidas e temores que o pouco que se aprende sobre vacinações na escola não dá conta de resolver.
A lista de perguntas e respostas abaixo tem por objetivo satisfazer muitas dessas curiosidades, dirimir dúvidas, expor quais temores são – ou não – justificados e mostrar como navegar essa paisagem que é tão nova para todos os que não são profissionais de microbiologia, vacinologia e outras áreas altamente especializadas.
Um esforço especial foi feito para reduzir ao máximo o uso de termos excessivamente técnicos e evitar que as explicações se perdessem nas complexidades do funcionamento do sistema imune – que é fascinante e merece um tratamento à parte.
Como funciona uma vacina?
Todas as vacinas seguem uma mesma lógica básica: “enganar” o sistema imune, apresentando-lhe algo que seja inócuo, mas que desencadeie uma reação eficaz contra o agente infeccioso, o vírus ou bactéria, que se pretende combater. Isso pode ser feito com os próprios microrganismos inativados (mortos), atenuados (enfraquecidos), com pedaços do microrganismo, ou mesmo apenas com a informação genética do microrganismo. Se a estratégia funcionar, o sistema imune “acredita” que o microrganismo está lá, e monta uma resposta imune como se enfrentasse uma infecção de verdade. Isso gera o que chamamos de memória imunológica. Desta forma, o corpo fica preparado para reagir rapidamente quando se encontrar, de fato, com o agente infeccioso. Qualquer agente – vírus, bactéria, molécula, pedaço de molécula – que chame a atenção do sistema inume recebe o nome de “antígeno”. O processo de vacinação consiste em introduzir no organismo antígenos que não causem doenças, mas que o preparem para reagir com eficiência aos que causam.
Quais tipos de vacinas estão sendo testadas contra COVID-19?
Existem várias estratégias de vacinas sendo testadas para COVID-19. Podemos classificar as vacinas por geração, de acordo com a tecnologia utilizada.
Vacinas de primeira geração
São as mais antigas, e já fazemos vacinas assim há mais de 70 anos. São as vacinas que usam microrganismos inativados e microrganismos atenuados, que não induzem doenças, mas estimulam o sistema imune. Essas vacinas são fáceis de obter, basta cultivar o vírus ou bactéria e em seguida inativá-lo com algum produto químico ou calor. No caso das atenuadas, é preciso reproduzir o microrganismo várias vezes, até encontrar uma variante que não cause doença. Algumas vezes dá para usar um microrganismo semelhante ao desejado, que causa doença em animais e não em humanos. Foi assim no caso da varíola, e da tuberculose. A vacina de varíola foi feita com uma linhagem de vírus de varíola de vaca, e a de tuberculose, a BCG, com uma bactéria de vaca também. Entre as vacinas atenuadas no calendário vacinal temos a MMR, a tríplice viral, que protege contra sarampo, rubéola e caxumba, a da catapora, e a de febre amarela. Das vacinas inativadas podemos citar a vacina da raiva, e da gripe.
Existem várias estratégias de vacinas para COVID-19 usando estas técnicas. A vacina da Sinovac, em parceria com o Instituto Butantan, é um exemplo de vacina inativada. As vantagens incluem ser uma técnica conhecida, e fácil de usar. Além disso, vacinas inativadas costumam ser seguras e não apresentar efeitos colaterais graves. As desvantagens são ter que trabalhar com o vírus inteiro, o que torna necessário a construção de laboratórios de segurança máxima. O rendimento de doses por litro também é baixo. Com isso, o investimento para ampliar a produção é alto. Outra desvantagem é que dificilmente uma vacina inativada estimula por completo o sistema imune, e por isso precisam de adjuvantes, que são substâncias usadas para intensificar a resposta inflamatória e recrutar mais células do sistema imune. As vezes também precisam de mais doses.
Vacinas de segunda geração
Essas vacinas já não usam o microrganismo inteiro, mas apenas pedaços. São chamadas vacinas de subunidades, e vão desde vacinas mais antigas que usam toxinas desnaturadas – chamadas toxoides, como a vacina de tétano, por exemplo –, até vacinas muito modernas, que usam proteínas purificadas. Essas proteínas representam apenas um pedaço do microrganismo. Muitas vacinas para COVID-19 usam por exemplo, a proteína Spike (S) inteira. Essas são as proteínas com formato de coroa que recobrem o vírus. Ou mesmo só uma pequena porção dessa proteína. Mas apenas isso não é suficiente para que o sistema imune reaja bem. Essas proteínas também requerem, portanto, algum apoio, sejam adjuvantes ou outras tecnologias, como nanopartículas. Um exemplo bem estudado é o uso de VLPs (Virus Like Particles) ou partículas semelhantes ao vírus, que nada mais são do que um vírus de mentira, um “esqueleto” do vírus que exibe as proteínas de superfície. Têm cara de vírus, têm jeito de vírus, mas não são o vírus.
Como trabalham só com partes dos microrganismos, essas vacinas são extremamente seguras. Exemplos de vacinas à base de VLPs que estão no nosso calendário são as de hepatite B e de HPV. Para COVID-19, as empresas Novavax e Medicago estão desenvolvendo vacinas de proteínas, e aqui no Brasil, um de nós (Gustavo Cabral de Miranda), vem desenvolvendo uma estratégia para COVID-19 usando VLPs, assim como para outros patógenos, como chicungunha e zika.
Vacinas de terceira geração
São as vacinas genéticas e as vacinas vetorizadas. São técnicas modernas, e, no caso das genéticas, que ainda nem chegaram ao mercado. Ambas são baseadas em informação genética, mas usam estratégias diferentes.
As vacinas vetorizadas utilizam vírus vivos, mas incapazes de causar doença porque são inofensivos e/ou enfraquecidos. Esses vírus são usados como vetor – veículo, uma casca – que carrega uma sequência genética que codifica uma proteína do vírus que realmente interessa. No caso da COVID-19, um vetor viral carrega uma sequência do SARS-CoV-2, por exemplo, os genes que produzem a proteína S.
A maioria das estratégias pra COVID-19 usa um tipo de vírus chamado adenovírus como vetor. A empresa Cansino, o Instituto Gamaleya da Rússia e a J&J usam adenovírus humanos, e a AstraZeneca/Oxford usa um adenovírus de macaco. Já a Merck pretende usar o vírus do sarampo atenuado, exatamente como temos na vacina do sarampo. Esses vetores podem ser replicativos, ou seja, capazes de se replicar dentro das nossas células, ou não. As vantagens das vacinas vetorizadas são, como as de proteínas, não requerer o microrganismo inteiro, usam-se apenas sequências genéticas. Também são muito versáteis. O mesmo vetor pode ser utilizado para diferentes vacinas, basta trocar os genes “embarcados”. A desvantagem é que só existe uma vacina de vetor viral aprovada no mercado (para ebola), ou seja, trata-se de uma tecnologia muito nova, cujos efeitos colaterais de longo prazo são desconhecidos.
As vacinas genéticas, de DNA ou mRNA, usam só informação genética. Não trabalham com organismos vivos ou mortos. A ideia, neste caso, é transferir a informação que codifica uma proteína do microrganismo de interesse para dentro da célula humana, e deixar a própria maquinaria celular fazer todo o trabalho. A partir da informação, a célula produz a proteína de interesse e a apresenta para o sistema imune. No caso do DNA, utiliza-se um plasmídeo (uma estrutura circular de DNA) para levar a informação genética até as células do corpo humano. Já as moléculas de mRNA vão dentro de um veículo, uma cápsula de gordura.
Ambas são muito fáceis de produzir, não precisam de laboratório especial, são rápidas, baratas, e rendem muitas doses por litro. Também, como as de vetor, são versáteis, e podemos mudar de doença como quem muda de roupa, simplesmente trocando os genes. As vacinas de DNA são mais estáveis e fáceis de armazenar e transportar, mas são mais difíceis de aplicar. Em geral, precisam de um aparelho chamado “eletroporador”, que vai dar pequenos choques elétricos na pele, abrindo canais nas células por onde o DNA pode entrar. Esses aparelhos não são de uso comum em postos de saúde, e são caros. Já as de mRNA podem ser injetadas normalmente com seringa, no músculo, mas o mRNA é uma molécula frágil que precisa ficar protegida de luz e calor. Algumas vezes precisa de temperatura de -20º C ou até -70º C, o que não é trivial para transporte e armazenamento. Não temos nenhuma vacina genética no mercado ainda, mas aprovar qualquer uma delas será um marco na história das vacinas.
A Inovio está produzindo vacina de DNA, e a Moderna e a Pfizer, de mRNA. No Brasil, o Instituto de Ciências Biomédicas da USP está desenvolvendo vacinas de DNA e mRNA.
Qual vacina tem mais chance de funcionar?
Todas as tecnologias são promissoras, e várias vacinas para COVID-19 já estão em fase 3, ou seja, já passaram pelas fases 1 e 2, de segurança e marcadores de imunidade. Mostraram que são seguras a curto prazo, e capazes de induzir resposta imune. Na fase 3, serão testadas para eficácia, ou seja, para ver se funcionam mesmo, e se conferem proteção. Todas têm chance de funcionar na fase 3. Mas pode acontecer de uma ser melhor para idosos, e outra só funcionar em jovens. Pode ser que uma seja dose única e outra precise de duas ou três doses. Pode ser que uma seja mais eficaz, e proteja mais pessoas do que outra. Isso só saberemos testando.
Uma vacina funciona igual para todo mundo?
Não. A mesma vacina pode funcionar muito bem em crianças e jovens, mas não em idosos, por exemplo. Nosso sistema imune muda com a idade, e a resposta às vacinas, também. Pessoas imunossuprimidas não devem tomar vacinas de vírus vivos, por exemplo. Para estas, é melhor vacinas inativadas ou de subunidades. Tudo isso precisa ser levado em conta quando montamos as campanhas de vacinação.
Quais são as fases de teste de uma vacina?
A primeira fase é a pré-clínica, onde testamos as vacinas em animais. Geralmente roedores (camundongos, ratos, hamsters) e macacos. Nos animais, investigamos se a vacina faz mal, se causa algum efeito colateral grave, e se provoca resposta imune. Vacinamos os animais, esperamos, e após um ou dois meses, fazemos o “desafio”. O desafio consiste em inocular nos animais o microrganismo, no caso, o SARS-CoV-2, e checar se a vacina impediu a doença, e também se evitou que o vírus infectasse as células dos animais. Se tudo correr bem, passamos para os testes clínicos em humanos, que são divididos em quatro fases.
Na fase 1, testamos toxicidade e efeitos colaterais, em algumas dezenas de voluntários jovens e saudáveis. Não estamos preocupados ainda em ver se a vacina funciona. É só para ver se não faz mal a ninguém.
Na fase 2, testamos algumas centenas de voluntários, e já buscamos dividir por faixas etárias. Checamos marcadores de imunidade, para saber se a vacina é capaz de provocar uma reposta no organismo. Uma boa vacina deve provocar ao menos uma boa resposta de anticorpos. Mas isso não mostra nada sobre eficácia. Mesmo provocando uma boa resposta, a vacina pode não funcionar na prática, e não conferir proteção contra a doença.
Na fase 3, aí sim testamos eficácia. Agora, queremos saber se a vacina funciona, em milhares de voluntários, de uma população diversa. Dividimos os voluntários em grupos: um grupo recebe a vacina de verdade, o outro recebe um placebo. Pegamos esses grupos e “devolvemos” essas pessoas à sociedade, onde elas estarão expostas ao agente causador da doença, junto com o resto da população, e aguardamos para ver se, no grupo vacinado, o número de pessoas que acaba pegando a doença é significativamente menor do que no grupo placebo.
Se a doença para de circular, não temos como completar o teste. Não podemos fazer “desafios” em seres humanos, como fazemos para animais, a não ser em condições muito específicas. Nem todos os países permitem desafios em humanos. A legislação brasileira, por exemplo, proíbe. Nos Estados Unidos e Reino Unido, permite-se, mas numa base caso a caso. Para COVID-19, o desafio será permitido no Reino Unido, em ambiente altamente controlado, e por se tratar de uma emergência mundial.
Cada vez que um membro dos grupos tratamento ou placebo fica doente, registra-se um “evento”. Por isso, dizemos que vamos concluir a fase 3 após registrar um número de eventos que permita fazer uma comparação estatística entre os grupos envolvidos no teste. Isso pode demorar mais ou menos, dependendo de como a doença está circulando, e por isso não podemos colocar data de encerramento da fase 3. Ela acaba quando atingirmos o número de eventos necessários para que possamos calcular sua eficácia.
A eficácia será estimada em porcentagem de pessoas protegidas, por isso dizemos que tal vacina tem eficácia de 70%, por exemplo. Quer dizer que a vacina protegeu 70% das pessoas vacinadas. Para COVID-19, a FDA, agência federal regulatória dos Estados Unidos, considera aceitável uma vacina com pelo menos 50% de eficácia. A OMS considera aceitável uma vacina contra a COVID-19 que consiga induzir pelo menos 70% de proteção, mas já aceita, assim como a FDA, uma vacina que induza no mínimo 50% de proteção.
Para além do porcentual, outros fatores que precisam ser abordados são o tempo de proteção e o regime de vacinação. Por exemplo, de acordo com a OMS, idealmente uma vacina precisa proteger por pelo menos um ano. Porém, contra a COVID-19, já é aceita uma proteção mínima de seis meses. O regime de vacinação ideal é de uma dose ou, no máximo, duas: se uma vacina terá de imunizar bilhões de pessoas, estruturalmente será quase impossível vacinar tanta gente mais de duas vezes, num intervalo de poucos meses.
Se a vacina mostrar eficácia em fase 3, ela é liberada para o mercado. As pessoas vacinadas seguem sendo acompanhadas, para garantir que não haja nenhum efeito colateral a médio e longo prazo. Efeitos adversos raros podem aparecer só depois de vacinarmos milhões de pessoas.
Fazer vacinas tão rápido como agora é perigoso?
Não, se todas as etapas forem respeitadas. O que não se pode é pular etapas. Algumas empresas juntaram as fases 1 e 2, para ganhar tempo. Mas não pularam nenhuma. O estado de emergência justifica a pressa, mas não o descuido que poderia colocar vidas em risco. Fazer vacinas em dois anos já é um tempo recorde, apressar mais do que isso seria irresponsável, assim como liberar vacinas antes de completar a fase 3, como alguns países estão fazendo.
Pode acontecer de nenhuma vacina funcionar para COVID-19?
Pode, mas é improvável. Temos muitas vacinas, com tecnologias diferentes, sendo testadas, e pelo menos uma delas, mais provavelmente algumas, deve funcionar. É preciso ter em mente, no entanto, que as primeiras vacinas não serão necessariamente as melhores. Pode ser que a eficácia seja baixa, pode ser que não funcionem bem em alguns grupos – idosos, por exemplo –, pode ser que sejam muito difíceis de transportar. Mas logo atrás, vêm outras.
Quantas doses de vacina serão necessárias para COVID-19?
Depende da estratégia vacinal que está sendo usada, e da capacidade das vacinas de provocar uma resposta imune robusta. Vacinas inativadas e de subunidades costumam precisar de mais doses, e vacinas vivas, de vetores, menos. Mas isso está longe de ser uma regra fixa. No caso da COVID-19, quase todas as vacinas em desenvolvimento vão precisar de duas doses. Até agora só duas empresas, J&J e Merck, estão tentando criar um produto de dose única.
Vacinas podem fazer mal?
Vacinas só são licenciadas para uso humano depois de passar por todas as etapas de teste e avaliação e se mostrarem extremamente seguras. E mesmo após uma vacina conseguir a aprovação das agências responsáveis para autorizar o uso humano, há um acompanhamento para detectar eventuais efeitos nocivos de longo prazo, ou muito raros. Qualquer efeito adverso que possa ser relacionado com a vacina chama a atenção dos órgãos responsáveis, que lançam uma investigação.
Vacinas contêm produtos tóxicos?
Não! Definitivamente não!
Todos os componentes que entram numa vacina são testados de forma exaustiva. Além do princípio ativo, vacinas podem conter conservantes (para evitar que a vacina estrague ou seja contaminada) e adjuvantes. O adjuvante é um material que incentiva a reação do sistema imune – ele amplifica o efeito da vacina. Os mais usados em seres humanos são aqueles à base de alumínio. A segurança desse componente foi estabelecida em inúmeros estudos, e ele vem sendo usado em formulações vacinais por décadas. Porém, por não apresentar uma eficácia suficiente para proteger contra organismos mais complexos, existe a necessidade de desenvolver novas tecnologias.
Outro composto que já foi acusado de toxicidade é o conservante timerosal. Por ser um uma molécula que contém o elemento químico mercúrio, ele é às vezes associado, na imaginação popular, ao metal mercúrio, que é tóxico. Mas, sob a forma de timerosal, o mercúrio não se acumula no corpo humano. Além disso, as quantidades utilizadas são absurdamente pequenas, muito menores do que a quantidade de mercúrio permitida na água que bebemos. Por fim, somente algumas vacinas ainda usam timerosal como conservante. O produto começou a ser deixado de lado em 2001.
Ouvi dizer que o problema não é a vacina em si, mas que são muitas vacinas no calendário vacinal, e essa quantidade enorme de antígenos, de uma vez, sobrecarrega o sistema imune das crianças e pode ser tóxico.
Falso. Somos naturalmente expostos a milhares de antígenos desde o nascimento. As vacinas do calendário contribuem com aproximadamente 300 antígenos durante os primeiros dois anos de vida, segundo dados do Centro de Controle e Prevenção de Doenças (CDC) dos EUA. Esses antígenos usariam mais ou menos 0,1% do sistema imune, e as vacinas mais modernas usariam menos ainda, porque contêm apenas pedaços dos micro-organismos.
É verdade que vacinas são feitas em tecidos de fetos humanos abortados?
Mentira! Primeiro, como vimos, existem diversas maneiras e estratégias para desenvolver uma vacina: qualquer afirmação que tente dizer algo sobre “todas as vacinas”, portanto, tem uma enorme chance de estar errada.
Mas, então, de onde vem a história dos fetos? Vale lembrar que, para desenvolvermos um composto para uso humano, muitas vezes torna-se necessário testes em células com características humanas. Há uma linhagem celular chamada “Células HEK” (Human Embryonic Kidney) que traduzindo significa "células de rim embrionário humano". Essas células são muito utilizadas, desde a década de 1970, para produção de componentes vacinais, por exemplo proteínas. Mas não quer dizer que estamos utilizando fetos abortados para obter células e usar para produzir vacinas. Apenas usamos, entre outros meios de produção, células que descendem de células isoladas, há quase meio século, de um embrião humano.
Quanto tempo a vacina vai durar? Vai ser preciso tomar todo ano, como a da gripe?
De acordo com a OMS, uma vacina precisa proteger por pelo menos um ano. Mas, frente à crise da pandemia, já se considera aceitável uma vacina que possa proteger por, no mínimo, seis meses.
Ainda não é possível saber com qual periodicidade será preciso tomar a vacina para COVID-19. Talvez uma vacinação só baste para a vida toda, talvez não. Precisamos esperar primeiro as estratégias vacinais anti-COVID-19 que serão licenciadas para uso humano. Com isso, saberemos a capacidade de induzir proteção dessas vacinas, se serão capazes de produzir memoria imunológica e por quanto tempo.
Quem já teve COVID-19 vai precisar tomar vacina?
Provavelmente não, pois em teoria uma pessoa que foi infectada com o SARS-CoV-2 adquire imunidade para se proteger de uma segunda infecção. Essa é chamada vacinação natural. Mas com notícias aparecendo sobre reinfecções, essa possibilidade precisará ser avaliada por uma comissão técnica para decidir as estratégias a serem utilizadas.
Se tiver mais de uma vacina disponível, eu posso tomar mais de uma?
O recomendado é que não. A pessoa vai tomar a vacina que melhor encaixar para sua faixa etária e obter as melhores características que cada vacina pode proporcionar. Para estudos futuros, poderão aparecer experimentos que testem se uma vacina pode complementar a outra. Por exemplo, em uma primeira dose pode utilizar uma vacina inativada e em uma segunda dose uma vacina de DNA, ou seja, haverá futuros testes que possam combinar e obter o melhor de cada formulação. Mas, até obtermos esses resultados, não é recomendado a pessoa procurar se vacinar com todas as vacinas que aparecerem (mesmo que sejam só duas), para evitar qualquer imprevisto.
Assim que tiver vacina, acabou a pandemia?
Não. Vacinas aprovadas não se transformam automaticamente em vacinas no posto de saúde, disponíveis para toda a população. É preciso escalar a produção, e para isso, fábricas precisam ser construídas ou ampliadas. Depois, é preciso produzir frascos para envasar todas essas doses, e seringas para aplicar. Arranjos de armazenamento e transporte precisam ser feitos, e cadeias de frio precisam ser criadas, com as temperaturas adequadas para cada vacina. Uma vacina que precisa de freezer -70º C, por exemplo, pode ser inviável para um país como o Brasil, onde há regiões onde o próprio abastecimento de eletricidade é irregular. Depois de toda a logística ajustada, precisa-se criar as campanhas de vacinação. Escolher os grupos prioritários, treinar agentes de saúde, fazer as campanhas publicitárias. Tudo isso leva tempo e precisa de planejamento estratégico. Além disso, demora para vacinar 200 milhões de pessoas. A campanha da gripe, só no estado de SP, precisou de três meses para vacinar 14 milhões, isso porque é uma vacina já conhecida e disponível no SUS.
Natalia Pasternak é pesquisadora do Instituto de Ciências Biomédicas (ICB) da USP, presidente do Instituto Questão de Ciência e coautora do livro "Ciência no Cotidiano" (Editora Contexto)
Gustavo Cabral de Miranda é doutor em imunologia e pesquisador do Instituto de Ciências Biomédicas (ICB) da USP